Introductie.

Bij psychiatrische patiënten denken we vaak dat we te maken hebben met iets dat eigenlijk ongrijpbaar is. Als iemand een abces heeft dan is dat tastbaar, of bij een longontsteking is dat ook duidelijk, maar bij psychische aandoeningen zie je meestal niets en toch is er iets. Er zijn psychische aandoeningen waarbij we niet echt weten wat er aan de hand is, omdat we in de hersenen geen afwijkingen zien, maar er is ook een heel aantal aandoeningen waarbij we wel in de hersenen iets kunnen waarnemen. Eén van die aandoeningen is schizofrenie, verder afgekort als SZ; iemand die lijdt aan SZ duiden we aan als een SZ-er. Doel van deze webpagina is stap voor stap te verkennen wat we weten over wat er bij deze aandoening verkeerd gaat in de hersenen, maar soms ook elders in het lichaam, en zo een samenhangend totaalbeeld te krijgen over wat er aan de hand is bij SZ. De belangrijkste symptomen van SZ staan samengevat onder knop (I) met daarbij het mechanisme wat de symptomen veroorzaakt.

Deze web-pagina is als volgt opgebouwd: hieronder staan heel kort in paragraafjes de belangrijkste punten, met bij die paragrafen een knop die leidt naar meer gedetailleerde informatie. Alles is gebaseerd op literatuurgegevens, die worden vermeld bij de gedetailleerde informatie achter de knop. Ze worden aangeduid met een nummer ¹, terwijl voetnoten aangeduid worden met een letter ^a . Zaken die in de gangbare leerboeken terug te vinden zijn, worden niet van een verwijzing voorzien.

Bijdragende factoren.

Er zijn in het verleden veel theorieën geweest over wat SZ eigenlijk is, welke inmiddels verlaten zijn, en die uitgingen van psychische factoren als oorzaak. Die worden hier niet meer opgerakeld. Wat we wel zeker weten is dat er een erfelijke component is, dat er iets mis is met de z.g. neurotransmitters (dit zijn stoffen met behulp waarvan hersencellen met elkaar communiceren), dat hormonen een plaats hebben, dat op de een of andere manier het herpes simplex virus (HSV) betrokken is, en dat er een rol is voor omega-3 en omega-6 vetzuren. Hieronder beginnen we bij de omega-3 en -6 vetzuren en we zullen zien dat in de loop van het nadenken over SZ de andere bekende factoren als vanzelf een plaats krijgen.

Omega-3 en 6 vetzuren.

We beginnen dus met de omega-3 en omega 6 vetzuren. Deze stoffen zijn heel belangrijk in het lichaam, maar het lichaam kan er onvoldoende zelf van aanmaken. Daarom moeten ze met de voeding meekomen. In 2016 verscheen er een artikel waarin duidelijk werd dat bij personen die behoorden tot de z.g. risicogroep voor psychoses en die een verlaagd gehalte aan omega-3 en-6 vetzuren in hun bloed hadden, heel vaak binnen een jaar een psychose optrad. Hiermee was duidelijk dat SZ op de een of andere manier samenhing (oorzakelijk of ten gevolge van iets wat deze concentratie laag maakte) met omega-3 en -6 vetzuren. Ook voordien was er al uitgebreid onderzoek gedaan naar de rol van omega-3 en – 6 vetzuren bij SZ. Onder knop (II) staat dit uitgebreider beschreven.

Apolipoproteïnen (apo’s) .

We lopen het proces na hoe het lichaam de bovengenoemde vetzuren verwerkt vanaf de darm tot -voor ons doel- de hersenen. Heel kort samengevat komt het er op neer dat bij SZ-ers de verwerking van deze stoffen vanuit de darm verstoord is. Dit is het gevolg van een genetisch defect, dat bij ongeveer 39% van de bevolking voorkomt, een defect in het gen wat verantwoordelijk is voor de productie van apolipoproteïne A-IV, afgekort tot apo A-IV. Deze stof is o.a. van belang voor het transport van de vetzuren vanuit de darm naar elders en voor het activeren van een enzym waarmee cholesterylesters omgezet worden in hormonen. Dit defect speelde vóór de puberteit geen rol, toen was er een andere apo, apo A-I, wat deze taak uitvoerde. Maar onder invloed van de geslachtshormonen, waarvan in de puberteit de productie toeneemt, wordt de productie van apo A-I onderdrukt en dan wordt dit defect van apo A-IV manifest. Details hierover kun je vinden onder de knop (III), waarmee de rol van de hormonen ook duidelijk wordt.

Bloed-Brein-Barrière.

Als de omega-3 en -6 vetzuren eenmaal via de bloedstroom bij de hersenen zijn aangekomen, moeten ze daar verwerkt worden. Maar dat gaat zo maar niet, ze moeten eerst de hersenen binnenkomen over de z.g. Bloed-Brein-Barrière, afgekort BBB. Daarvoor zijn hulpstoffen nodig. Vóór de puberteit werd dit gedaan door de zelfde stof, apo A-I, die hielp bij de verwerking van omega -3 en -6 in de darm, maar daarvan is er, zoals we zagen, minder na de puberteit, en dus gaat dat niet zo makkelijk meer. Apo A-IV kan dit niet doen, want het passeert zelf de BBB moeilijk. Er is dus een andere stof nodig, die heet Caveoline-1. Door alweer een genetisch defect komt deze stof bij ongeveer 2,5 % van de mensen minder voor. Details hierover kun je vinden onder knop (IV). Eindresultaat is dat bij mensen met deze beide defecten (dus zowel van apo A-IV als van caveoline-1) er onvoldoende omega-3 en -6 vetzuren in de hersenen komen. Bij mensen die alleen het defect van caveoline-1 hebben, maar niet dat van de apo’s, is er genoeg rest apo A-I om de omega-3 en -6 vetzuren over de BBB te brengen; zij hebben er bovendien genoeg van in het bloed. Bij SZ-ers, met dus ook het defect in het apo A-IV gen, is dat niet het geval, en komt er te weinig over de BBB.  

Membranen.

De hersencel gaat de omega-3 en 6 vetzuren voor verschillende doelen gebruiken. Eén van die doelen is het opbouwen van membranen om en binnen in de cel. Maar om dat te kunnen doen zijn er weer hulpstoffen nodig, waaronder dat apo A-IV, waarvan er bij SZ-ers al een tekort was bij het verwerken van de omega -3 en 6 vetzuren uit de darm. En daar is er ook in de hersenen door het genetische defect te weinig van, terwijl er ook al minder omega-3 en – 6 vetzuren in de zenuwcel zijn binnengekomen. Resultaat hiervan is dat de membranen om en binnen in de zenuwcel van een minder goede kwaliteit worden, zeker als er ook een tekort aan caveoline-1 is. Dit leidt tot een aantal problemen, waarvan er sommige ook voorkomen bij mensen die geen SZ hebben, maar wel een minder goede membraan. Dit wordt in meer detail beschreven onder knop (V)

Autofagosoom.

Eén van de onderdeeltjes in de zenuwcel is een organel dat autofagosoom heet. Zo’n autofagosoom ruimt zaken op die niet in de cel thuis horen, waaronder virussen waarmee de zenuwcel besmet kan worden. Dat opruimen gebeurt soms door het virus te doden en af te breken, maar soms ook door het eenvoudig in te sluiten in het autofagosoom, waardoor het geen kwaad meer kan doen. Maar dan moet wel de wand van het autofagosoom in orde zijn, en als er niet genoeg omega -3 en -6 vetzuur is, gaat de wand lekken. Details hierover staan onder knop (VI).

Herpes Simplex.

Een virus waarmee meer dan 80% van de bevolking in de hersenen besmet is, is het herpes simplex virus, afgekort HSV. Bij de meeste mensen werkt het autofagosoom zo goed dat zij geen last hebben van dit virus. Maar als de wand van het autofagosoom poreus is (zoals bij het deel van de bevolking met beide bovengenoemde genetische defecten), wordt de verdediging van het zenuwstelsel actief, en probeert die het virus op te ruimen door antistoffen te produceren. Bij SZ-ers zijn in de hersenen antistoffen tegen HSV gevonden. Details staan onder knop (VII). Maar nu blijkt dat de structuur van een onderdeel van het HSV overeenkomt met een deel van het DNA van de hersencel, het z.g. GRIN1. En dat deel is verantwoordelijk voor de productie van een eiwit wat een onderdeel is van de NMDA-glutamaat receptor (waarover hieronder meer). Een hypothese, die erg aannemelijk is, maar nog niet bewezen, is dat de antistoffen die aangemaakt werden tegen het HSV, niet alleen het virus onschadelijk proberen te maken, maar ook de productie van dit eiwit afremmen, en daardoor er voor zorgen dat er te weinig NMDA receptoren zijn.

NMDA.

Het is al langer bekend dat bij SZ er te weinig functionerende NMDA-glutamaat receptoren zijn (kortweg ook wel aangeduid als NMDA receptoren). Glutamaat is een neurotransmitter, die werkt door de NMDA receptor te activeren. Als er te weinig functionerende NMDA receptoren zijn kan glutamaat dus niet goed werken. De NMDA receptor is een onderdeel van een z.g. regelkring waarmee de hoeveelheid dopamine, een andere neurotransmitter, die in de hersenen actief is, wordt geregeld. En een teveel daarvan leidt tot veel van de symptomen van SZ. Details hierover staan onder knop (VIII).

Genetische factoren.

Er is uitgebreid onderzoek gedaan naar genetische factoren die een bijdrage zouden leveren aan het ontstaan van SZ. Hierboven werden er twee benoemd, maar deze twee komen niet uitgebreid in de onderzoekingen in de genetica-literatuur voor. De afwijkingen die wel gevonden worden komen ook ruimschoots voor bij personen die geen SZ hebben, en kunnen dus hooguit bijdragen tot de manier waarop SZ zich presenteert, maar niet de oorzaak zijn. Voor details kijk onder knop (IX).

Tenslotte.

Samenvattend zien we SZ dus als een aandoening van de membranen in en om de zenuwcel, die veroorzaakt wordt door tekorten aan apo A-IV en caveoline-1, die er op hun beurt weer toe leiden dat omega-3 en -6 vetzuren niet goed verwerkt worden. Als er geen tekort is aan caveoline-1, maar alleen aan apo A-IV, zal dat wel leiden tot minder goede membranen, maar zal dat niet zo ernstig zijn dat SZ ontstaat. Wel is zo’n persoon kwetsbaar voor andere aandoeningen, zoals Alzheimer, Obsessief Compulsieve Stoornis en mogelijk ook Multiple Sclerose. Net zoals er bij de SZ-er bijdragende factoren zijn, zoals het HSV en het tekort aan caveoline-1, zullen er ook bij deze andere aandoeningen bijdragende factoren zijn. Welke dat zijn is nog niet bekend, al lijkt het herpes zoster virus een kandidaat bij Alzheimer; immers vaccinatie tegen herpes zoster lijkt een beschermend effect te hebben ten aanzien van Alzheimer, zoals in onderzoek in Ierland bleek

Behandeling.

SZ wordt behandeld met stoffen die de werking van de neurotransmitters beïnvloeden. Dat is het beste wat we nu hebben, en moeten we dan ook beslist blijven doen. Maar omdat het er op lijkt dat de wortel van het probleem ligt in het defect in de membranen, veroorzaakt door een tekort aan apo A-IV in combinatie met te weinig caveoline-1, waardoor omega-3 en -6 vetzuren niet goed verwerkt kunnen worden, is het de moeite waard om te kijken of we daar iets aan kunnen doen.

-Vaccinatie tegen het HSV zal pas na enkele decaden effect hebben.

-Bij de huidige stand van de wetenschap is het nog niet mogelijk gentherapie toe te passen, al is dat in de toekomst mogelijk wel een optie.

-Verhogen van de concentratie apo A-IV in de hersenen samen met het toedienen van caveoline-1 en omega-3 en -6 vetzuren is theoretisch mogelijk, maar voor de dagelijkse praktijk veel te ingewikkeld. (knop X)

-Verhogen van de concentratie van apo A-I in het bloed tot een niveau van voor de puberteit is wel mogelijk, en dan is het tekort aan apo A-IV en caveoline-1 niet meer zo relevant, omdat apo A-I de functies van beide kan vervullen. De stof zou net als insuline dagelijks per injectie toegediend kunnen worden. Maar er zijn ook stoffen bekend die de eigen productie ervan in het lichaam verhogen, zoals boterzuur (buteric acid) en allulose. (knop XI). Het is echter nog niet bekend in welke dosering en hoe vaak per dag deze stoffen zouden moeten worden toegediend. Ook is nog niet bekend welke nadelige effecten mogelijk voorkomen als de concentratie van apo A-I na de puberteit hoog blijft. Dit alles vraagt nader onderzoekntroductie.